Игорь Лалаянц
Процесс переноса модифицированной информационной РНК (mRNA) в липидную наночастицу. Иллюстрация Physorg
Нобелевскую премию по физиологии и медицине в этом году присудили Каталине Карико и Дрю Вейсману – исследователям, сделавшим главное свое открытие в стенах Пенсильванского университета в Филадельфии. Их первая совместная с двумя другими учеными статья появилась в 2005 году в солидном журнале Immunity. Впрочем, это научное издание было на периферии мейнстримовского увлечения исследованиями нуклеиновыми кислотами и, конечно же, ДНК. Называлась эта статья не совсем понятно для иммунологов: «Супрессия-подавление распознавания РНК (белковыми) рецепторами: воздействие модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК».
В начале прошлого века, 115 лет назад, в Стокгольме обнародовали имена Ильи Мечникова и немца Пауля Эрлиха, ставших в 1908 году нобелевскими лауреатами. Первый – за открытие фагоцитов-макрофагов, клеточных борцов с инфекциями (клеточный иммунитет); второй – за прямо противоположный, как тогда казалось, вид иммунитета, то есть защиты организма с помощью белковых антител, «плавающих» в сыворотке крови и лимфе (гуморальный иммунитет).
Преимущество мечниковского взгляда заключалось в том, что клетки-макрофаги обеспечивают иммунную защиту сразу, не обращая внимания на природу инфицирующей субстанции. Но для выработки специфических антител требуется время, которого может и не хватить. Поэтому врачи стали говорить об иммунитетах врожденном и специфическом, то есть вырабатываемом после болезни или после прививок, например, против оспы и туберкулеза.
Статья лауреатов премии 2023 года появилась через пару лет после опубликования расшифровки первого генома человека, что обозначило собой начала геномного миллениума. Понимание и знание геномов виделось как начало эры успешной борьбы с самыми разными болезнями, вызываемыми мутациями в ДНК. Но еще сооткрыватель спирали ДНК Френсис Крик показал сначала важную роль РНК в передаче «сведений» о кодируемых генами протеинах, за что ее назвали информационной (иРНК), или матричной. Дело в том, что на ее матрице рибосомы собирают воедино аминокислотные последовательности белковых цепей.
Потом были открыты и другие РНК, в том числе и двухцепочные (как ДНК), с помощью которых клетки во многих случаях успешно сопротивляются вирусам. Этот вид клеточной защиты назвали интерференцией, то есть «вмешательством» в молекулярный процесс малых РНК (si – small interfering). За ее открытие тоже была вручена Нобелевская премия.
Затем последовали премии за открытие дендритных клеток – тех же мечниковских макрофагов, но резидентов органов и тканей, и их белковых рецепторов неспецифического иммунитета (TLR – Toll-Like Receptors). Результатом активации «дендритов» становится выброс весьма активных белков, цитокинов, печально прославившихся в пандемию тем, что вызывают так называемый цитокиновый шторм.
Суть открытия и технологии подавления этой нежелательной реакции неспецифического иммунитета в том, что прежде всего путем «изящной» химической модификации звеньев РНК нынешним лауреатам Нобелевской премии удалось резко понизить иммуногенность РНК. И это через 10 лет стало основой терапевтических вакцин. Поясним, в чем суть предложенного Карико и Вейсманом подхода.
Известно, что нуклеиновые кислоты состоят из нуклеотидов, представляющих собой «букву» генетического кода в виде азотистого основания («азида»), сахара (рибозы или дезоксирибозы) и остатка фосфорной кислоты. В 2015 году была вручена Нобелевская премия за объяснение механизма эпигенетического изменения активности генов – без изменения генетического «текста» (последовательности нуклеотидов). Именно эпигенетика обеспечивает, например, выключение после родов генов эмбрионального развития, а также женских генов у мужчин и наоборот (почему у представительниц прекрасного пола не растут усы и борода). Достигается это модификацией в определенных местах ДНК путем добавления метильных групп – СН3.
Карико и Вейсман то же самое проделали не с целой РНК, а лишь с ее нуклеозидами, что резко снизило продукцию дендритными клетками цитокинов. В результате стало возможным получать иммуногенные РНК. Это открывало перспективу создания принципиально новых РНК-вакцин – быстро и дешево.
Но Пенсильванский университет проморгал открывшийся потенциал и передал интеллектуальные права на это открытие фармкомпании. В итоге Каталина Карико была вынуждена уйти из университета и перебраться в компанию, базирующуюся в немецком Майнце. Накрывшая планету в 2020 году пандемия коронавируса показала справедливость ее решения относительно молекулярной технологии-платформы. Кстати, за эту разработку университету «перепало» от фарм-гиганта 240 млн долл.
Каталина Карико родилась в простой венгерской семье, но уже в школе увлеклась естественными науками. Свою первую степень она получила в университете г. Сегеда, славящегося своей сильной биохимической школой. На склоне существования социалистической Венгрии она с мужем и двухлетней дочкой отправилась за океан, где сначала трудилась в Темпл-университете Филадельфии, а затем перешла в Национальный институт здоровья, работая над потенциалом использования двухцепочных РНК при лечении болезней. Переход в Пенсильванский университет был связан с ее интересом к иРНК, с которыми работал и Дрю Вейсман.
Нобелевский комитет учитывает приоритет по первым публикациям, которой и стала основополагающая статья в Immunity. Кроме этого, учитывается и финансовый успех открытий, что характерно для перечисленных премий предыдущих лет. Немаловажно и то, что открытия лауреатов делают более прочными перспективы практического использования достижений геномного миллениума. Взять хотя бы недавнюю премию двух исследовательниц из Франции и США, создавших технологию генетического редактирования, позволившую сделать менее иммуногенными сердце и почку свиней, пересаженные людям.
