Игорь Лалаянц
Белок KRAS и его ингибитор (показан голубым цветом). Иллюстрация Physorg
Более века назад в Америке был описан случай синюшности у негритянского юноши. Эта патология развилась на фоне кислородной недостаточности. Под микроскопом врачи увидели эритроциты – красные кровяные клетки – удивительной формы в виде серпиков Луны. Так состоялось открытие серповидно-клеточной анемии (СКА), причину которой удалось раскрыть лишь через полвека.
Развитие хроматографии и электрофореза позволило расшифровать аминокислотную последовательность первых протеинов. Ими стали инсулин и гемоглобин, которые состоят из двух цепей. У белка поджелудочной железы они связаны двумя серными (дисульфидными) мостиками. У гемоглобина каждая из цепей – альфа и бета – представлена двумя копиями. В данном случае интерес представляет бета-цепь, в которой находится глютаминовая аминокислота (Е).
В случае СКА выяснилось, что эта аминокислота заменена на аминокислоту валин (V). В результате был раскрыт молекулярный механизм заболевания СКА, связанный с моноаминокислотной заменой E на V. До сих пор, впрочем, не совсем ясно, почему эта гемоглобинопатия сдерживает в Африке развитие тропической малярии. Можно утверждать, однако, что изменение бета-цепи каким-то образом укрепляет прочность оболочки эритроцитов, и паразит не может проникнуть в клетку.
После этого открытия прошла еще четверть века, и ученые получили подход к генам, среди которых максимальный интерес и финансирование привлекали гены, вызывающие онкологические заболевания. Сначала было выяснено, что вирус саркомы кур, выделенный в самом начале ХХ века молодым нью-йоркским врачом Френсисом Пейтоном Раусом (Нобелевскую премию за это он получит через 55 лет, в 1966 году), переносит ген белка, который в мутантном виде подстегивает клеточное деление. Возраст гена оценили в 600 млн лет, а возможно, и еще больше. То есть ген сформировался еще до зарождения динозавров.
Вслед за этим в лабораториях нашли гены у кошачьих вирусов, а также вирусный фактор молока у мышей. Не остались в стороне и крысы, давшие ученым ген саркомы крыс (Ras), в мутантном протеине которого «гибкая» аминокислота глицин заменена на «жесткий» валин. Так валиновая замена связала воедино тропическую малярию и саркомную опухоль, к тому же оба гена – бета-цепи гемоглобина и Ras – расположены по соседству в коротком плече 11-й хромосомы.
Нормальный ген Ras оказался ферментом, расщепляющим трифосфат, или букву генетического кода с тремя энергоемкими фосфорами (таким же трифосфатом является и молекула АТФ – аднозин-трифосфорная кислота). В норме Ras с глицином гасит передачу сигнала о делении, но в мутантной форме с валином сдерживание нарушается и клетки начинают делиться. Но белок очень мал (меньше 200 аминокислот), да к тому же локализован под клеточной оболочкой, которая молекулы не пропускает. Вот по этой причине молекулярным фармакологам на протяжении трети века не удавалось найти или синтезировать малые молекулы, которые «добирались» бы до Ras, чтобы блокировать его мутантную форму.
Неудивительно поэтому, что большой интерес вызвало сообщение команды ученых из Национального института здоровья США, профильных институтов Бостона и Детройта, Нью-Йоркского и Висконсинского университетов, а также Калифорнийского в г. Ирвин. На 32-м институтском симпозиуме в конце октября 2020 года они сообщили о предварительных клинических испытаниях нового средства MRTX – Adagrasib. В испытаниях приняли участие 97 пациентов, не излечившихся после хемо- и иммунотерапии. Людям давали по 600 мг адаграсиба, у некоторых лечение продолжалось 11 месяцев. Мутации у пациентов были в гене KRAS, отличающемся от классического Ras заменой не на валин, а на цистеин (G12С).
Врачи и ученые отмечали целый спектр побочных явлений, но в то же время и сморщивание новообразований, что облегчало хирургическое вмешательство. Сморщивание и уменьшение объема подтверждалось с помощью компьютерной томографии. Естественно, что применение MRTX было эффективным далеко не во всех случаях, но возможно, что путь указан верный.
комментарии(0)