Сигналы, которые нас формируют

Интроверт и нобелевский лауреат Брайан Кобылка.
Фото Reuters

Нобелевская премия по химии присуждена за работы по исследованию семиспиральных трансмембранных рецепторов (сопряженных с G-белком), обеспечивающих передачу сигналов к клеткам и их ответ на внешние раздражители.

Исследования молекулярных биологов американцев Роберта Лефковица из Школы медицины при Стэнфордском университете в Калифорнии и Брайана Кобылки из Медицинского центра Университета Дьюка в Дареме (штат Северная Каролина) посвящены уникальным молекулам, которым мы обязаны своими ощущениями и способностью реагировать на внешний мир.

Речь идет об активаторах внутриклеточных путей передачи сигнала, обнаруженных у эукариот – дрожжей, растений и животных. GPCR (G-protein-coupled receptors) позволяют распознавать и передавать внутрь клетки такие разнообразные сигналы, как всплеск адреналина, запах духов, вкус пищи, выделение нейромедиаторов в головном мозге, вспышки света, и информацию о борьбе с инфекциями, а по своим размерам варьируют от небольших молекул и пептидов до белков.

Эти рецепторы, считающиеся теперь основой межклеточной сигнализации, служат мишенью по крайней мере для трети всех выпускаемых лекарственных препаратов, и ученые надеются, что по мере дальнейшего изучения их структур и механизмов работы появится возможность создавать все более эффективные средства, которые могли бы включать или выключать нужные сигналы, вызывая заданную последовательность внутриклеточных событий и не нарушая при этом прочие межклеточные процессы.

Роберт Лефковиц в 1960-е годы начал работать с адренокортикотропным гормоном (кортикотропином), который стимулирует выработку адреналина в надпочечниках, однако тогда ему мало чего удалось добиться. С помощью маркировки гормонов радиоактивным йодом Лефковиц сумел лишь понять, какие рецепторы были активированы, привязав их к надпочечникам. В 1980 году он сосредоточил свое внимание уже на клеточных рецепторах, реагирующих на адреналин, и при помощи поступившего в его лабораторию постдока Кобылки ему удалось расшифровать последовательность гена рецептора – небывалый по тем временам подвиг. Во многом так получилось благодаря быстро отмеченному сходству этого гена с родопсином – световым рецептором в сетчатке глаза.

Следующий шаг – определение подробной кристаллограммы рецептора – занял у Кобылки два десятилетия. Белок, как правило, «распутывают» по мере его извлечения из клеточной мембраны, через которую он пропускает свои петли, что делает процесс выделения и получения кристаллограмм необычайно сложным. В 2007 году, однако, группа Кобылки обнародовала структуру рецептора с разрешением около 3,5 ангстрема – этого достаточно, чтобы увидеть, как в этой структуре организованы атомы. А в прошлом году эта же группа показала еще более впечатляющие структуры: рецепторы, застигнутые в ходе выполнения своей задачи, связанные с адреналином на одном своем конце и G-белком – на другом. Эта работа породила настоящий бум исследований в этом направлении – уже установлены структуры около 15 рецепторов и ожидается, что в ближайшие годы публикации на эту тему продолжатся.

═ Такие тонкие и такие сложные клеточные мембраны. Схема из Бюллетеня Медицинского института Говарда Хьюза

По отзывам коллег, два нынешних лауреата имеют совершенно разный характер: Кобылка – известный интроверт, а Лефковиц довольно общителен. Гилберт Вассарт, биолог из Свободного университета в Брюсселе, уверен в том, что оба – и Кобылка, и Лефковиц – без сомнения, заслужили свою награду, однако третью часть премии он бы все-таки выделил еще одному участнику экспериментов – Кшиштофу Пальцевски из Западного резервного университета Кейза в Кливленде (штат Огайо), группа которого обнародовала кристаллограмму родопсина в 2000 году.

Два нобелевских лауреата также по-разному распорядились и результатами своей общей работы 1980 года. Кобылка целиком сосредоточился на изучении структур и функций клеточных рецепторов, он основал компанию Conformetrx в Санта-Кларе (штат Калифорния), задачей которой стало исследование биофизическими методами взаимодействий лекарств и рецепторов. А Лефковиц тем временем обратился к изучению процессов активации рецепторов и сумел показать, что GPCR не всегда связаны с G-белками и иногда для передачи сигналов используются другие пути. Компания Trevena, базирующаяся на его работах и имеющая штаб-квартиру в городе Кинг-оф-Праша (штат Пенсильвания), создает препараты, которые стараются избегать побочных эффектов, и самые передовые лекарства такого рода, направленные на лечение острой сердечной недостаточности, находятся сейчас во второй фазе клинических испытаний.

Нужно заметить, что за открытие и изучение самих G-белков (названных так из-за способности гидролизовать гуанозинтрифосфат – богатое энергией соединение, участвующее в биосинтезе белка в клетках) Нобелевская премия была вручена еще в 1994 году (правда, тогда она была не по химии, а по физиологии и медицине). Ее вручили Альфреду Гилмануи Мартину Родбеллу.