Убийственный иммунный ответ

Ученые не оставляют надежд разгадать механизм образования злокачественных опухолей.
Фото Алексея Калужских (НГ-фото)

Еще в конце XIX века нью-йоркский врач Уильям Коли удивил ученый мир сообщением об излечении безнадежного ракового больного, который в госпитале подхватил рожу рожениц. В своих статьях и докладах он выдвинул предположение о том, что в крови пациента, подобно специфическим антителам, появился некий фактор, который губителен для раковых клеток. Коли затем лечил посредством заражения рожей еще четыре десятка больных, однако результаты оказались самые что ни на есть обескураживающие. Так об этом исследовании и позабыли. А вспомнили лишь в связи с открытием в середине 80-х особого белка, получившего название «туморо-некротизирующий фактор» (ТНФ).

ТНФ стимулирует иммунный надзор, который в норме как раз и «следит» за трансформированными клетками, постоянно возникаюцими в организме. Такие иммуномодуляторы мобилизуют цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, в функцию которых входит уничтожение раковых клеток (и не только их). Открытие этой стороны иммунного ответа стимулировало в самом начале 90-х использование «локальных» лимфоцитов, которые, по идее, должны были быть «сверхмотивированными» на борьбу с раковыми клетками.

Сначала были опробованы ЛАКи – лимфокин-активированные клетки, а затем и ТИЛы, или туморо-инфильтрирующие лимфоциты, извлекаемые непосредственно из опухоли. Оба метода, несмотря на огромную пиар-кампанию, с треском провалились, лишний раз показав, что мы ничего не понимаем ни в биологии рака, ни тем более в иммунологии. И вот новое, еще более обескураживающее сообщение. На этот раз из Калифорнийского университета в г. Сан-Диего.

Хорошо известно, что генетически запрограммированная смерть клеток (апоптоз) начинается с бурной фрагментации ДНК (так мы включаем функцию «дефрагментация», когда надо очистить диск компьютера). Если нарушений ДНК не слишком много, то попытка апоптоза может оказаться абортивной – нечто вроде «прерванного полета». Следствием приостановки апоптоза становится начало репарации, или «починки», ДНК. Сегодня считается, что нарушение нормальной репарации вещества генов приводит к нестабильности генома, поскольку разрывы могут приходиться на очень важные гены-протекторы, защищающие геном от пагубного действия онкогенов. Так, например, недавно выяснено, что рак простаты у мужчин начинается с разрыва гена очень важного белкового мужского андрогена, действующего «успокаивающе» на клетки предстательной железы.

Интерес к ТИЛам вновь возник в связи с открытием того факта, что воспаление вносит свой вклад в образование опухолей различных органов и их метастазирование. Так, метастазы рака простаты начинаются с проникновения лимфоцитов в опухоль, что приводит к разбалансировке двух генов семейства ТНФ. Один из них отвечает за синтез ядерного протеина, а второй – лимфотоксина. Белковый рецептор ядерного фактора, «сидящий» в мембране клеток, контролирует рост и размножение клеток млечных протоков во время беременности. Для этого ему необходимо подавить активность клеточного блокатора деления. Одним из проявлений такой блокады являются разрастание у некоторых беременных женщин бородавок, которые проходят сами собой после родов и восстановления иммунного надзора.

Рост клеток опухоли груди стимулируется чрезмерной активностью гена Еrb. Упомянутый рецептор подстегивает активность онкогена и тем самым стимулирует метастазирование трансформированных клеток. Однако одного рецептора недостаточно, чтобы клетки начали «прорываться» в кровоток, для этого необходимы также Т-лимфоциты, главной задачей которых является синтез и выделение белкового стимулятора, активирующего протеиновый рецептор.

Результат, полученный в Южной Калифорнии, обнадеживает с той точки зрения, что в распоряжении врачей появился новый диагностический критерий «прогресса» опухолей груди и их перехода к метастазированию в легкие. Это позволит более четко следить за лечебным эффектом химиотерапевтических средств. Вполне возможна также разработка новых лекарств, мишенью которых станет рецептор и Т-лимфоциты, вырабатывающие его стимулятор. Эти лекарства помогут более успешно бороться не только с метастазами, но и с первичными опухолями молочной железы.

Вместе с тем «участие» Т-лимфоцитов в метастазировании и стимулировании роста опухоли лишний раз доказывает, что мы подходим к раку не «с той стороны». Немаловажно также и то, что еще дальше отодвигается перспектива разработки действенных методов иммунотерапии раковых опухолей. Те клетки, на которые возлагалось столько надежд, оказались своими для опухолей, а не для нас.